崇祯年到来，明思宗朱由检继位，清除魏忠贤阉党。入仕在朝的好友文震孟、黄道周等人邀徐霞客前往，再次劝徐霞客科举入仕，并向崇祯帝举荐徐霞客。徐霞客看到明末吏治腐朽，北方金人侵扰，内忧外患加重，更坚定自己甘做布衣，走遍祖国山川大地的决心。他躲避官府的追捧，留下怀有身孕的心上人刘蕙兰在家，和小行子等人再次出行，至福建闽南、广东罗浮、山西五台山、恒山、再至浙江的雁荡、天台、福建的武夷等。吴竹娥却被恶霸沈烈魁利用，玩于股掌之间。怀上徐霞客孩子的刘蕙兰被吴竹娥强行卖出，嫁给十里外的佃农尹氏。
徐霞客返回后痛不欲生。他派人给刘蕙兰送去钱财不收，前去看望不见。入仕在朝的恩师缪昌其曾被朝廷中的阉党下狱至死，现在他不惧朝廷降罪，安排长子徐圮与其孙女青梅成婚，以决死不回的心情开始西南的万里遐征。
被卖嫁人的刘蕙兰生下徐霞客的孩子，将其抚养后，获知徐霞客西南远征，忍辱离家暗中跟随。徐霞客此前曾与崇祯初年前往西南一程，因路遇土司无人引荐而折回。现在经苏杭，走赣江，访湖南，至广西，至贵州、至云南，至昆仑。朝廷中降罪于徐霞客的阉党余孽派人追杀，恶人沈烈魁为占有吴竹娥及徐霞客的家产，以除之徐霞客而后快。徐霞客重重遇险，重重遭难。随同徐霞客前行的静闻和尚惨死，船工小行子忍受不得离去，男扮女装的刘蕙兰及至泯江上游，不期牵挂她的丈夫跟来。生死关头，刘蕙兰为解救徐霞客赴难，跟来的丈夫却为解救刘蕙兰壮死。家中的吴竹娥被恶人利用，最终死在恶人手中，恶霸沈烈魁也遭花子胡僧报复死于非难。崇祯十三年，徐霞客病倒于云南丽江，次年卒于江阴，终年54岁。其历时30余年，每日游历后写成的260余万字的《徐霞客游记》，记载着他前无古人的科学发现，成为融地理学、地质学、社会学和文学、旅游学于一炉的“千古奇书”，震惊世界。
公元2011年5月19日，人们将他的游记开篇之日定为中国旅游日。
